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罕见病临床诊治进展系列讲座第一期已经圆满结束，来自上海市儿童罕见病临床医学研究中心的11位专家以“造血干细胞移植治疗”为主题对前沿诊治技术进行了详细地科普。本文将带大家回顾直播讲座的精彩内容。

上海儿童医学中心血液/肿瘤科主任兼论坛主席陈静教授是国内造血干细胞移植领域的拓荒者，她优化了移植关键技术，创新预处理方案使再障移植治疗疗效达到国际领先水平，还率先完成了儿童非血缘HLA（人类白细胞抗原）错配移植研究，填补了我国HLA相容性研究空白。作为论坛的首位讲者，她主要就“如何治疗罕见病”和“为什么造血干细胞移植能够治疗罕见病”两个核心问题进行了讲解。

“在十年以前，罕见病患者所面临的主要困难是疾病的诊断，知道罕见病的人也比较稀少。但随着二代测序技术的发展，诊断已经变得很普遍了，社会大众对罕见病的认知度也提高了很多，所以治疗就成为了更棘手的问题。”陈静教授讲道。

01如何治疗罕见病？

陈静教授：罕见病的治疗可分为对症治疗和对因治疗。对因治疗主要分为两种，即主要是酶的替代治疗与造血干细胞移植治疗，前者往往需要终身替代治疗，而且价格比较昂贵，难以在国内普遍开展。造血干细胞移植技术方法成熟，可实现一劳永逸的替代，在《上海市主要罕见病名录》所公布的56种罕见病中，有17种都可以通过造血干细胞移植基本治愈。

02为什么造血干细胞移植能够治疗罕见病？

陈静教授：造血干细胞有多能分化的能力，不仅能够恢复骨髓的造血，还能够恢复免疫。经研究发现，其对心肌细胞、神经细胞、胰腺细胞都有重建已损伤细胞的功能，此外，还能够产生一些代谢的酶。所以目前主要用于治疗造血缺陷、免疫缺陷和代谢异常。早期诊断、尽早移植是成功的关键。

03移植的成功率到底有多少？

陈静教授：成功率其实是两个概念，一是干细胞移植植活，二是小孩能够长期生存，我认为大部分家长更关心的是后者。如果按植入率来讲，脐血的植入率会相对较低，失败的可能性约为5%~10%，其他的都在5%以下。

如果按生存率来讲，对于不同的疾病、不同的供体，患者的长期生存率是不同的，罕见病作为一种良性的疾病，移植的成功率大概在80%~90%，相比于恶性病，要高约20%。

在三大类罕见病之中，遗传代谢病的生存率是最高的，即患者能活下来的概率在90%以上，但遗传代谢病的移植效果却是最差的。不同于造血缺陷或免疫缺陷，虽然遗传代谢病患者能够活下来，但只能部分改善。

有造血缺陷或免疫缺陷的病人在移植之前可能已经有严重的感染与出血，会影响其生存率，如先天性骨髓衰竭综合征患者的长期生存率大约只有70%。但在移植之后，这类患者造血与免疫的缺陷却是完全被纠正的，因此只要没有造血以外的问题，这类患者的生活质量相对较高。

总结而言，从移植成功率来讲，约95%以上都能成功植入；从生存率来讲，介于70%~90%。

04造血干细胞移植需要多少钱？

陈静教授：造血干细胞移植所需的费用与供体的好坏有直接的关系。就供体而言，最佳的选择是全相合同胞供体，其次是骨髓库、脐带血库，再次是半相合供体。如果是全相合同胞供体，移植相对顺利，并发症会更少，费用大概在20万之内；如果是半相合供体，并发症可能会比较多，费用大概在40到60万不等。

05罕见病移植治疗的特点是什么？

陈静教授：由于罕见病移植治疗所涉及的病种多、患者群体分布比较广、我国造血干细胞移植技术起步相对较晚，所以罕见病对移植医生也是很大的挑战，通常需要多学科联合来治疗，医生也需要不断地学习各类罕见病的特点，以便为患者提供更好的治疗策略。

06通过紧急移植挽救生命的指征是如何把握的？

陈静教授：对于这个问题，可能没有一个很肯定的答复，但在我们日常工作中非常常见。

常见的一类是急性重型再生障碍性贫血，因为没有造血细胞，没有粒细胞，中性粒细胞可能为0，感染无法有效地控制。在这样的情况下，就通过植入中性粒细胞来控制感染。这样的方式通常能够挽救超过半数的患者，但如果不进行移植，其生存率几乎为0。但这样的方式也不是绝对的，并非所有中性粒细胞为0，且反复感染的患者都会采用移植的治疗办法，只是从我个人的经验来讲，再生障碍性贫血采用紧急移植的情况更多一些。我个人建议遇到这样的情况，更应该与患者家属做好沟通。

医院血液科主任钱晓文教授长期致力于儿童白血病、淋巴瘤、儿童罕见病的造血干细胞移植等临床研究，尤其擅长儿童常见血液病诊治，包括儿童白血病、淋巴瘤、组织细胞疾病、视网膜母细胞瘤、贫血、血小板减少、遗传性血液病等。在本期讲座中，他重点为大家介绍了干细胞移植具体可以治疗哪些原发免疫缺陷病、如何选择供者，以及在移植之后如何照顾患儿。

01什么供者是最合适的？干细胞移植能够治疗哪些免疫缺陷疾病？

钱晓文教授：在进行移植配型时，有亲缘关系、HLA相合并且来自健康的供者是最佳的选择，进行移植的造血干细胞可以是脐带血干细胞、骨髓血干细胞或外周血干细胞，通常可以治疗各种良性或恶性血液病，如白血病、再生障碍性贫血、肿瘤、组织细胞病、血红蛋白病等，还可以治疗原发免疫缺陷病，如联合免疫缺陷、抗体为主的缺陷、吞噬细胞缺陷、免疫调节基因缺陷等，以及一些遗传代谢病，如粘多糖病、遗传性脑白质病、溶酶体贮积症等。

02哪些情况会考虑造血干细胞移植而哪些情况不建议？

钱晓文教授：造血干细胞移植主要是为了改变血液和免疫的细胞，移植并不能改变其他脏器存在的先天缺陷。移植之前，通常要求患者的疾病诊断明确，最好有移植成功的病例报道。如果患者的病情较为严重，常规的治疗手段无法有效控制住病情，而干细胞移植被证实能够显著地改善其生活质量、延长预期寿命，通常也会考虑进行干细胞移植治疗。

与之相反，如果患者的诊断不明、尚未查清楚病因、伴有其他严重的脏器功能缺陷或该疾病进行干细胞移植治疗没有被文献报道过，通常不建议进行移植。同时，如果有针对该疾病的创新药物，通常也会优先考虑更安全的非移植治疗手段。

03如何照顾移植之后的患儿？

钱晓文教授：接受过造血干细胞移植治疗的孩子，在移植之后通常要注意预防感染和皮肤的护理，包括环境清洁、保护性隔离、皮肤消毒、耐药菌的主动筛查和移植前流感疫苗的接种。在饮食方面要注意食物的卫生与消毒，做到低细菌性饮食。移植之后的病人出现口腔炎的情况较为常见，所以还要注意定期观察口腔黏膜，注意口腔清洁。

上海儿童医学中心血液/肿瘤科陈静（大）教授团队中的罗成娟医生多年耕耘在干细胞移植的一线，积累了丰富的临床经验，还和多位专家共同参与了第一部罕见病临床专著《可治性罕见病》的编辑。在直播讲座中，她为大家介绍了常见的先天性造血缺陷性疾病及其概况。

01什么是先天性造血缺陷性疾病？造血干细胞移植能够治疗哪些造血缺陷类疾病？

罗成娟医生：先天性造血异常性疾病是一组异质性较强、临床诊断相对较为困难的疾病，通过造血干细胞移植可以治疗先天性造血功能低下、红细胞内在缺陷所导致的无效造血或溶血性贫血，以及造血过程中关键酶的缺陷。如先天性骨髓衰竭综合征，包括范可尼贫血、先天性角化不良症、舒-戴综合征、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性红细胞生成障碍性贫血、重症先天性中性粒细胞减少症等。

02先天性骨髓衰竭综合征有哪些特点？在诊治方面有哪些基本原则？

罗成娟医生：先天性骨髓衰竭综合征（IBMFS）是一组罕见的呈显著遗传异质性的疾病，特征是骨髓衰竭并多伴有一种或多种造血系统外的异常，可伴有异常躯体症状。患者发病年龄通常小于14周岁，儿童期出现临床表现，少数病例可在成人期发病，常伴有肿瘤易感性。异基因造血干细胞移植可能是目前大多数IBMF唯一的根治手段，但仍具有一定局限性。

在诊断过程中，对高度怀疑的病种需要进行初步筛查，如染色体断裂试验、端粒长度检测，但仍然需要基因检测进行最终确诊。对于无法确诊的病人，临床表现是诊断的重要依据，并且需要密切随访。由于IBMFS患者对恶性肿瘤的易感性相对较高，所以需要接受终生随访观察，尽可能地减少肿瘤的风险。造血干细胞移植是目前较为有效的治疗手段，但一般只能改善患者血液系统异常，对合并的躯体异常或其他非血液系统改变往往无效，而且还可能增加远期致肿瘤的风险，所以主治医生需要严格地把握好患者的移植指征与时机。

上海儿童医学中心血液肿瘤科副主任医师王坚敏教授是本次直播讲座的最后一位讲师，她不仅是中华医学会儿科学分会青年委员、中华医学会儿科学分会血液学组青年委员，在儿童造血干细胞移植、儿童舒缓治疗方面有着丰富的临床经验，还尤其擅长粘多糖贮积症的造血干细胞移植，她为大家重点介绍了造血干细胞移植治疗溶酶体病的基本原理和可以进行造血干细胞移植治疗的遗传代谢类疾病。

01什么是粘多糖贮积症？

王坚敏教授：粘多糖贮积症（MPS）是一种溶酶体病，溶酶体病所指的是由于溶酶体缺陷，导致粘多糖不能完全降解而在组织内沉积的疾病。粘多糖在许多器官中都存在，所以粘多糖贮积症还是一种多器官受累的疾病，包括骨骼、中枢神经系统、心血管系统、耳鼻喉系统等多脏器并呈慢性进行性加重。严重型患者常于早年心肺衰竭而死亡，相对轻型的患者可存活至成年，但通常伴有一定程度的残疾，其中MPSIH（hurler综合征）病情最为严重。

02造血干细胞移植治疗粘多糖贮积症的基本原理是什么？

王坚敏教授：造血干细胞移植治疗粘多糖贮积症主要是单核巨噬细胞系统发挥了作用。通常使用的酶替代治疗是通过静脉向患者体内注射有缺陷的酶进入血液中，但由于血脑屏障的存在会阻止大分子的酶物质进入大脑，所以通常只能在体细胞的器官中发挥作用。造血干细胞移植所植入的主要是白细胞，白细胞可以在血液中继续分泌溶酶体酶，同时也能变成单核细胞穿过血管壁进入组织，进入组织的单核细胞被称为吞噬细胞。吞噬细胞可以进入各个不同的组织，比如肝脾，进入肝脏的吞噬细胞叫作库普弗细胞，进入骨骼就叫作破骨细胞，进入大脑就叫作小胶质细胞，小胶质细胞会继续分泌溶酶体酶，从而在大脑之中发挥作用。在所有溶酶体疾病的移植治疗中，治疗原理都大致与此相同。

白细胞在血液中的数量是最多的，但吞噬细胞进入各个器官和系统的数量并不是均一的，在肝脏或脾脏中相对较多一些，在大脑中相对较少一些，所以在不同的组织中酶的量也不相同。通常情况下，患者缺陷的酶活性在造血干细胞移植后3个月达到供者水平，只要保持完全植入，酶活性也能保持持久稳定。

03影响粘多糖贮积症患者远期治疗效果的重要因素是什么？

王坚敏教授：年龄小于2.5岁的I型重型粘多糖贮积症患者首选造血干细胞移植治疗，尤其是其中枢神经系统还未受到较大影响时进行移植治疗获益相对较多。影响MPS患者远期治疗效果的重要因素主要是非疾病携带且正常酶的供者、完全植入、非TBI（全身放疗）预处理方案。

虽然肾上腺脑白质营养不良症、尼曼-匹克病、神经节苷脂病、粘多糖贮积症等都可以采用造血干细胞移植进行治疗，但不同于造血或免疫系统缺陷，遗传代谢病的造血干细胞移植疗效是不完全的，所以需要综合考虑移植给患者带来的利弊、其他可行的治疗方法、患者的病情和家属的意愿等。

04携带者的脐血干细胞是否可以用于造血干细胞移植？

王坚敏教授：考虑到长远的治疗效果，供者通常选择非携带者，但携带者并不是绝对不可以用的供者，在没有更好选择的情况下，携带者也是可以考虑的。

携带者的概念在移植领域与遗传学领域中略有区别，移植领域中携带者通常指酶的活性低于正常值，而有些人虽然从基因角度来讲是携带者，但酶的水平却是正常的。所以从选择供者的角度来讲，只要有好的供者，我们通常会将携带者置后考虑。如果不得不用携带者，我们也会事先检测供者的酶的水平。

代表罕见病家属向各位专家在线提问并为本期讲座总结的专家是上海儿童医学中心儿内科教研室主任王莹教授，她认为罕见病移植治疗的知识分享非常有意义。造血干细胞移植既挽救了罕见病患者的生命，又让患者家庭重新获得了生活的信心与希望。

王莹教授讲道：“我在ICU接触过不少的罕见病患者，还记得有一次我讲到‘罕见病危重症’，无意间我去查阅了我们ICU的入住记录，发现约有1/4都是罕见病患者，所以对于我们来讲，罕见病患者从来都不罕见。”

第一期罕见病临床诊治进展系列讲座已经圆满结束，后续七色堇罕见病将协同上海市儿童罕见病临床医学研究中心开展更多医学讲座，以前沿诊治技术知识科普或多学科案例讨论等不同形式，帮助广大罕见病家庭了解最新的疾病诊治进展，并提供更多权威可靠的诊治建议。

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关于上海市儿童罕见病临床医学研究中心

年12月经上海市科学技术委员会批准，由上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心牵头、联合上海交通大医院、医院、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院、华东师范大学和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等多家核心单位以及十余家网络成员单位共同组建“上海市儿童罕见病临床医学研究中心”。

重点开展罕见心血管系统疾病的药物和手术联合治疗，开展遗传代谢、血液、心血管等系统罕见病的造血干细胞与肝脏移植临床研究，引进并国际同步开展新药临床试验治疗效果评价，并在国家相关政策与医学伦理指导下，适时开展基因治疗临床研究；此外，还将多单位协同开展产前诊断和生殖干预研究。

关于造血干细胞移植中心

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心拥有全亚洲最大的儿童血液疾病诊疗中心，是国内最大的儿童造血干细胞移植中心。自年起在国内率先尝试造血干细胞移植治疗儿童罕见病以来，先后开创了我国粘多糖累积症、纯红再障、高IgM血症、重症联合免疫缺陷等多种罕见病的造血干细胞移植治疗先河。

关于七色堇

七色堇罕见病是一家罕见病患者服务平台，致力于罕见病药物疗法、特医食品的引进，推进患者参与新药研发，同时提供前沿科普、遗传咨询、心理咨询等服务，帮助患者提高生活质量。

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